今天分享的文章是2020年发表在《The Turkish Journal ofPediatrics》的一篇文献，介绍了局部过敏性鼻炎的前世今生以及与过敏性鼻炎、非过敏性鼻炎的关联，还介绍了局部过敏性鼻炎的可能病理生理学机制以及临床诊断和治疗。全文约5600字，阅读时间约11分钟。

 

鼻炎是鼻黏膜的炎症。慢性鼻炎主要有两种或两种以上的鼻腔症状，如充血、卡他、打喷嚏和瘙痒，每天至少持续一小时以上。慢性鼻炎主要有两种亚型：过敏性鼻炎（allergic rhinitis，AR）和非过敏性鼻炎（non-allergicrhinitis，NAR）。

 

非过敏性鼻炎是一些性质有差别的疾病的统称，包括职业性鼻炎、味觉性鼻炎、萎缩性鼻炎、老年人鼻炎、药物导致的鼻炎、激素导致的鼻炎、冷空气导致的鼻炎和特发性鼻炎。

 

过敏性鼻炎是一种性质相对固定的疾病，主要是由IgE介导的炎症引起鼻腔嗜酸性粒细胞增多。过敏性鼻炎患者至少有一项特异反应性标志物阳性，如皮肤点刺试验（skin prick test，SPT）和/或血清过敏原特异性IgE（specific IgE，sIgE），而NAR患者这两种标志物均为阴性。然而，这种分类非常简单，并且在一部分患者中可能存在混合的表型。一些作者认为，有必要根据内型（endotypes）进行新的分类。

 

1999年至2004年，由儿童哮喘和过敏国际研究（International Study of Asthma and Allergies in Childhood，ISAC）进行的过敏性研究显示，6-7岁儿童鼻炎的患病率为8.5%，13-14岁儿童鼻炎的患病率为14.6%。1989年怀特岛出生队列的1456例4岁与18岁儿童中，没有过敏反应个体中鼻炎的患病率分别为2.8%和11.8%。据报道，在同一年龄段，有过敏反应的儿童的鼻炎患病率分别为3.4%和27.3%。青春期男性更易患过敏性鼻炎，女性更易患非过敏性鼻炎。儿童早期过敏性鼻炎是儿童后期和成年后哮喘发展的危险因素。

 

将慢性鼻炎简单地归类为过敏性和非过敏性鼻炎有一定的局限性，因为它没有考虑鼻炎的形式，这种鼻炎同时存在鼻腔灌洗液中局部过敏原特异性免疫球蛋白E（specificimmunoglobulin E，sIgE）/鼻腔过敏原激发（nasal allergen challenge，NAC）阳性反应，没有明显的特异性全身过敏反应，也被称为“entopy”。Rondón等人还建议使用“局部过敏性鼻炎”（local allergic rhinitis，LAR）一词来描述鼻腔Th2炎症反应，局部可能产生sIgE和NAC阳性，而没有全身特应性的证据。局部过敏性鼻炎与过敏性鼻炎有相同的临床症状，如打喷嚏、瘙痒、鼻塞、鼻漏卡他以及接触变应原后的鼻黏膜2型炎症。患者通常有眼部症状和哮喘的发生率高。

 

 

“局部过敏性鼻炎”概念的历史渊源

 

对局部过敏性鼻炎的初步研究可以追溯到20世纪40年代。1947年，Samter等人在豚草过敏患者的鼻腔分泌物被动转移后，在非过敏个体中发现了局部反应。继Tse等人的研究（在豚草过敏患者的鼻腔分泌物中显示豚草特异性IgE）之后，几项研究发现鼻腔分泌物中存在sIgE。Huggings和Brostoff1首次在SPT阴性的鼻炎患者的NAC后显示局部sIgE产生。1979年，Platts-Mills测定了黑麦草过敏性鼻炎患者鼻腔分泌物和血清中抗黑麦草花粉过敏原特异性免疫球蛋白D（immunoglobulinD，IgD）、免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）和IgE的浓度，结果表明90%以上是局部产生的。2003年，Powe等人提出了“entopy”这一术语，用来区分局部和全身IgE的产生。最后，在2009年，Rondón等人将“局部过敏性鼻炎”的定义带入文献，至今仍在使用（图1）。

 

图1：局部过敏性鼻炎的历史渊源。

 

 

局部过敏的病理生理学

 

1、局部产生的特异性IgE和炎症介质

大量研究表明，过敏性鼻炎患者鼻黏膜局部可产生sIgE。Durham等人发现鼻腔B细胞ε生殖系基因转录和ε重链信使RNA（mRNA）的表达，也证实了过敏性鼻炎患者鼻粘膜中存在向sIgE的分类重组。

 

Rondón等人发现局部过敏性鼻炎患者鼻腔分泌物中抗常年性变应原和季节性变应原的sIgE阳性率分别为22%和35%。

 

2、Th2型鼻炎

非过敏性鼻炎是一个异质性的群体；研究者已提出非过敏性鼻炎的几种病理生理学机制，包括炎症和神经源性机制以及粘膜通透性改变。在非特应性鼻炎患者中，有两种类型的鼻炎伴Th2型炎症：局部过敏性鼻炎和非过敏性鼻炎伴嗜酸粒细胞增多综合征（non-allergic rhinitis with eosinophilia syndrome，NARES）。局部过敏性鼻炎之前被错误地纳入于非过敏性鼻炎组中。最近，Th2介导的炎症反应在局部过敏性鼻炎患者中被证实。用鼻腔灌洗液进行的流式细胞术研究显示，在自然空气变应原暴露期间，过敏性鼻炎和局部过敏性鼻炎患者的白细胞淋巴细胞表型相似，嗜酸性粒细胞、嗜碱性肥大细胞和CD4+T细胞水平升高。

 

3、NAC阳性反应

既往的研究表明，根据症状评分加上客观参数（声学鼻压计和前鼻压计）和鼻腔分泌物中的sIgE/炎症介质显示NAC结果呈阳性，高达66%的患者先前被描述为非过敏性鼻炎。来自土耳其的一项成人研究发现相对较小的比例，如12.3%，但他们只在65例过敏原皮肤点刺试验、皮内试验和血清sIgE阴性的患者中进行屋尘螨（D pteronyssinus）的NAC。

 

动力学研究表明，空气变应原刺激后肥大细胞和嗜酸性粒细胞活化，鼻腔sIgE升高。在类胰蛋白酶、嗜酸性阳离子蛋白（eosinophilic cationic protein，ECP）和sIgE释放方面，患者对NAC有即时或双重反应。即时反应者在接触变应原后15分钟到1小时，双重反应者在15分钟到6小时内类胰蛋白酶水平增加，这些研究还发现鼻腔sIgE水平从1小时到24小时逐渐增加。

 

 

局部过敏性鼻炎进化

 

关于局部过敏性鼻炎是向过敏性鼻炎进化，还是它是一个不同的疾病，一直是一个令人感兴趣的问题。尽管在儿科患者中没有前瞻性对照研究，但在成年人中有确凿的证据。Rondon等人进行了一项为期10年的随访研究，包括197例局部过敏性鼻炎患者和130例对照。他们的5年和10年随访显示，患者组和对照组出现了类似的全身敏感化现象（5年随访时为6.8%比4.5%，10年随访时为9.7%比7.8%）。10年后，有很大一部分局部过敏性鼻炎患者（42%）自我报告他们的症状和生活质量恶化。据报道，鼻炎严重程度从19%上升到42%，新发哮喘和哮喘发作增加了12%。他们还发现，随着时间的推移，多重敏感化的趋势越来越明显。结果证实局部过敏性鼻炎是一种慢性呼吸道疾病，伴随着症状的恶化、新的鼻腔敏感化和新发哮喘的发展、哮喘控制的恶化和生活质量的下降。

 

在儿童患者中，Arasi等人假设有三种进展类型：

 

进展类型1：鼻腔sIgE反应和轻度鼻腔症状从学龄前（局部过敏性鼻炎）开始，然后在学龄期（过敏性鼻炎）全身产生IgE。

 

进展类型2：儿童在学龄前就有鼻腔敏感化，没有任何症状，但鼻腔症状在学龄期就开始了，没有任何全身敏感化（局部过敏性鼻炎）。

 

进展类型3：局部和全身性IgE敏感化一起开始，没有预先的“局部过敏性鼻炎”阶段。

 

关于进展类型1假说，有一项儿科研究报告说，有季节性鼻炎症状的患者血清sIgE阳性，但在接下来的第二或第三个花粉季节对草花粉产生全身敏感化。目前没有关于其他进展类型的研究支持这一假说。在目前的证据水平下，我们不能进一步研究局部过敏性鼻炎在儿童中的自然进化。

 

 

合并症

 

1、局部过敏性鼻炎与哮喘

目前发表的研究表明，20%-47%的局部过敏性鼻炎患者报告有哮喘症状。在最近的一项研究中，50%的局部过敏性鼻炎患者通过乙酰胆碱试验确诊哮喘。这一比例在过敏性鼻炎和非过敏性鼻炎患者中分别增加到83.3%和57.9%。另一方面，28.8%和83.3%的局部过敏性鼻炎和过敏性鼻炎患者在支气管变应原激发（bronchial allergen challenge，BAC）中出现阳性反应，而非过敏性鼻炎组和健康对照组均未出现阳性反应。研究者还发现，过敏原暴露后气道高反应性显著增加。另外，无论BAC阳性患者的特应性状态如何，应用变应原均可诱导痰中嗜酸性粒细胞、单核细胞和ECP显著增加，而BAC阴性者无明显变化。

 

2、局部过敏性鼻炎和结膜炎

患有局部过敏性鼻炎的患者偶尔会出现眼睛发痒、发红、灼热和流泪的症状，如自然暴露和在NAC中。花粉反应性患者比尘螨反应性患者更容易出现眼部症状。日本最近的一项研究表明，在非特应性结膜炎患者中存在与局部过敏性鼻炎类似的眼部症状，并在泪液中检测到总IgE。不幸的是，由于没有进行结膜变应原激发，因此没有确定眼泪中IgE的特异性。眼部症状的性质尚不清楚，结膜是否有真正的敏感化作用，或者这些症状是否是由于过敏原暴露引起的鼻眼反射所致。

 

 

儿童局部过敏性鼻炎的证据

 

在儿科人群中调查局部过敏性鼻炎的研究数量有限。2010年，Fuiano等人进行了第一项儿科研究，评估非特应性个体对过敏原和鼻腔特异性IgE的鼻腔反应性。两年后，同一研究小组发现，64%的慢性鼻炎儿童SPTs呈阴性，而鼻腔特异性IgE抗链霉菌呈阳性。儿童鼻腔局部过敏性鼻炎的患病率在3.7%-66.7%之间，亚洲国家（3.7-25%）的患病率低于欧洲国家（44.4-66.7%）。引起鼻炎的过敏原是屋尘螨、霉菌（链霉菌）、草、桦树、狗/猫上皮。屋尘螨是全世界所有局部过敏性鼻炎儿童中最常见的过敏原。Ha等人对145例儿童使用屋尘螨进行NAC，其中5例儿童被诊断为局部过敏性鼻炎。在土耳其的一项研究中，Duman等人用草混合物、动物皮屑、霉菌和蟑螂进行了NAC，发现28例患者中有7例（25%）有阳性反应，这是因为前鼻压计测量的鼻流量减少了40%，或者在过敏原刺激后鼻流减少了20%，总症状评分超过2分。Krajesa-Wojtys等人进行了对儿童局部过敏性鼻炎进行的最大规模的研究。在这项研究中，121例年龄在12-18岁之间、确诊为非过敏性鼻炎但有典型季节性鼻腔症状的患者接受了含有猫尾草、艾蒿和桦树花粉的NAC。73例（52.5%）患者证实为局部过敏性鼻炎，分别为17例（16.6%）、6例（5.9%）和9例（8.9%）。Zicari等人还发现使用屋尘螨进行NAC时的阳性率很高（66.7%）。他们指出，在18例患者中，有12例患者NAC阳性，使用屋尘螨、粉尘螨、黑麦草进行测试的鼻腔sIgE水平以及鼻腔IL-5水平显著升高。亚洲研究中局部过敏性鼻炎的比例小可能是由于仅使用屋尘螨进行NAC，以及在对过敏原反应的鼻塞的客观评估上存在差异。

 

 

局部过敏性鼻炎的诊断方法

 

由于治疗方法不同，区分过敏性鼻炎和非过敏性鼻炎很重要。对于有过敏性鼻炎样症状但SPT和/或血清sIgE阳性的空气变应原缺乏患者，应进行鼻部过敏学评估。

 

无全身特应性反应的阳性NAC是诊断局部过敏性鼻炎的基础。鼻变应原激发试验是一种高度敏感的诊断方法，可用于儿童。有几种由不同公司生产的标准化过敏原试剂；其中一些是现成的试剂，有些作为冻干剂出售。过敏原的选择应考虑到临床病史，如症状出现的时期（常年或季节性）或家中有宠物。屋尘螨、链霉菌、油橄榄、猫尾草、猫/狗上皮是一些不同研究中用于NAC的过敏原。几种方法被用于过敏原的应用。泵-气雾剂喷雾器已被认为是最简单和最可靠的设备。建议每个鼻孔喷洒2次（100µl）变应原，并通过症状评分和鼻腔开放程度的客观评估来评估NAC的反应，这些评估可以通过鼻吸气峰值流量（peak nasalinspiratory flow，PNIF）、声学测速、前鼻压测量或4相鼻压测量来测量。假如客观测量结果或鼻腔压力计明显增加，则应接受鼻变应原激发结果为阳性。为了促进NAC在临床实践中的实施，Rondon等人提出了一种新的敏感和可重复性的NAC方案，在一次治疗中顺序应用多个空气变应原（NAC-M）。该方案被认为与单一变应原（NAC-S）的NAC具有100%的符合率，并且有助于减少达到非过敏性鼻炎和局部过敏性鼻炎诊断所需的住院率，分别减少75%和55%，而不会导致假阳性结果或刺激性影响。NAC-S和NAC-M两种方法都已被证明是安全的。

 

测定鼻腔分泌物中的sIgE是一种非侵入性的方法，具有高度的特异性；然而，在大多数研究中（22-40%的反应），它被发现灵敏度较低，这一事实可归因于稀释效应或其他因素。Meng等人最近进行的一项研究发现，鼻腔sIgE在局部过敏性鼻炎诊断中具有相当高的诊断准确率。他们对212例慢性鼻炎患儿进行了评估，其中14例鼻腔sIgE>0.35kU/L，其中12例鼻腔sIgE水平明显高于对照组，且对NAC也呈阳性反应，因此被定义为局部过敏性鼻炎。局部sIgE作为局部过敏性鼻炎诊断工具的敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值和诊断准确率分别为91.7%、95.1%、78.6%、98.3%和94.5%。

 

已有几个样本被用来检测鼻腔sIgE（分泌物、刮片、刷洗、组织匀浆等），但均未被证实可用于局部过敏性鼻炎的诊断。最近，西班牙的一个研究小组描述了一种使用免疫CAP固相免疫来诊断屋尘螨的微创和简单的方法，该方法对局部过敏性鼻炎的诊断灵敏度为44%。

 

嗜碱性细胞激活试验（basophilactivation test，BAT）也被证明对诊断局部过敏性鼻炎有帮助，对屋尘螨的灵敏度为50%，特异度大于90%；对油橄榄的灵敏度为66%，特异度大于90%，这意味着，作为一项额外的测试，它对屋尘螨的灵敏度为50%，特异度为90%以上。

 

一些研究已经研究了鼻腔分泌物中的生物标志物，如嗜酸性阳离子蛋白和类胰蛋白酶，发现NAC后增加了大约50%，但也没有得到证实。

 

因此，鼻腔sIgE、BAT和其他生物标志物大多应被视为研究工具，不能推荐用于常规的局部过敏性鼻炎诊断。

 

 

临床意义

 

 

局部过敏性鼻炎与过敏性鼻炎、非过敏性鼻炎鉴别的临床意义，尽管这两种慢性鼻炎的临床表现相同，如打喷嚏、卡他、鼻痒和鼻塞，但每种鼻炎都有一些独特的特征需要区分。所有慢性鼻炎亚型都可能发生鼻窦炎、睡眠障碍、学习障碍、渗出性中耳炎和生活质量下降等合并症。然而，过敏性合并症如哮喘和结膜炎通常与过敏性鼻炎和局部过敏性鼻炎相关。在欧洲的一项调查中发现，哮喘的发生与过敏性鼻炎和慢性鼻窦炎之间有很强的相关性。我们还知道，儿童过敏性鼻炎的存在与儿童哮喘的可能性增加相关。目前发表的研究报告称，局部过敏性鼻炎患者在疾病演变10年后，支气管症状和下呼吸道症状有所增加。除了上述合并症外，一些诊断方法可以帮助医生正确诊断。通过SPT和/或sIgE可以很容易地排除过敏性鼻炎。进一步评估非敏感化患者的NAC、鼻腔sIgE和/或BAT有助于发现局部过敏性鼻炎患者。（表Ⅰ）

 

表Ⅰ：鼻炎表型的症状和体内/体外标志物。BAT：嗜碱性粒细胞活化试验，NAC：鼻腔变应原激发试验，sIgE：过敏原特异性IgE，SPT：皮肤点刺试验。

 

 

治疗选择

 

与过敏性鼻炎患者类似，患有局部过敏性鼻炎的成年人和青少年对局部鼻腔皮质类固醇和口服抗组胺药物反应良好。Rondón等人表明，季节前六个月的草花粉皮下变应原免疫疗法（allergen immunotherapy，AIT）可以减少鼻腔和眼部症状，并减少抢救药物需求。并且，无症状天数有所增加。AIT治疗局部过敏性鼻炎的临床和免疫学效果通过随机、双盲、安慰剂对照临床试验和屋尘螨皮下免疫疗法（subcutaneous immunotherapy，SCIT）得到验证。研究者还进行了随机双盲安慰剂对照研究，分别使用猫尾草（Pholum Pratense）和疣皮桦（Betula verrucosa）进行 SCIT，结果显示，在使用这两种过敏原的情况下，AIT显著改善了患者受鼻炎和结膜炎影响的生活质量，而使用猫尾草 SCIT则有显著的临床意义。变应原免疫疗法还增加了NAC的过敏原剂量耐受。儿科研究需要研究治疗策略，包括AIT，这是IgE介导的过敏性疾病的唯一疾病调整疗法。

 

近年来，随着鼻腔sIgE和BAT等易于应用于儿童的诊断方法的推出，局部过敏性鼻炎在儿科得到了更多的关注。鼻腔变应原激发仍然是诊断的金标准，对多种空气变应原进行NAC既省时又安全。从儿童时期开始实施干预策略，需要进行纵向、前瞻性研究来调查局部过敏性鼻炎的病理生理学和演变。